細胞生命科学総論、生命機能科学総論、糖鎖生物学特論、データ解析演習、先端研究Ⅰ・Ⅱ、細胞生物学特論、生命理学特別演習I~X、生命理学特別研究I~X

「糖鎖の生物学的役割の網羅的解明と応用」

　生物の発生過程や細胞の癌化において、細胞表面の糖タンパク質や糖脂質上の糖鎖構造は顕著な変化を示します。翻訳されたタンパク質や脂質は、細胞内の小胞体やゴルジ装置の内腔で200種とも言われる糖転移酵素により順次糖を付加されます。様々な糖鎖修飾を受けた後、分泌小胞に乗り細胞外へ分泌されたり、細胞膜上に提示されたりします。細胞表面のタンパク質のほとんどが、糖鎖の修飾を受けた糖タンパク質です。細胞間の情報伝達においては、提示された糖鎖を相手方の細胞表面にあるレクチン（糖鎖を認識するタンパク質）が認識して細胞内へ情報を伝達すると考えられています。このため、糖鎖は、発生、免疫、感染、疾病などの様々な生物現象に深く関わっています。

　合成される糖鎖を知るには、どのような糖転移酵素が合成に関わっているかを知ることが大切です。私達は、糖転移酵素の網羅的解析から、酵母から哺乳動物への進化において、糖転移酵素の基本的な遺伝子ファミリーは、ショウジョウバエを含む前口動物と哺乳類へと進化する後口動物の分岐の前に作られていることを明らかにしました。重要な糖鎖構造の多くは、種を超えて保存されていると考えられます。例えば、ある種の筋ジストロフィーでは、O-Man型糖鎖が異常であり、これを合成するO-Man転移酵素が、その筋ジストロフィーの患者では変異により不活性化していることが明らかにされました。私達は、この遺伝子のショウジョウバエ変異体で筋肉が欠損することや筋芽細胞のアポトーシスが亢進することを見出し、この遺伝子が筋肉の発生に不可欠であることを示しました。また、癌細胞や幹細胞では、糖鎖構造が変化し、糖鎖は腫瘍マーカーや幹細胞のマーカーとしても使われています。私達は、『胚性幹細胞（ES細胞）の維持に糖鎖が関与する』ことを世界に先駆けて明らかにしました。現在までに網羅的解析を行い、ナイーブな多能性状態を維持するために必要な4種の糖鎖構造、(1）LacdiNAc構造（GalNAcβ1,4GlcNAc）、（2）ヘパラン硫酸、（3）O-GlcNAc、（4）ムチン型O-結合型糖鎖の1つであるT抗原（Galβ1,3GalNAc）を見出しています。この様な研究から、ヒトの個体発生や疾病においても糖鎖が重要な役割を果していることは明らかです。現在、多くの希少な未診断疾患に糖鎖が関わっていると予測し、その解析にも取り組んでいます。

　ヒトをはじめとする主な生物のゲノム配列が決定され、その情報をもとにプロテオーム研究、さらには翻訳後修飾へと網羅的な解析が進んできています。リン酸化に並ぶ翻訳後修飾が糖鎖修飾です。私達は、『個体レベルでの糖鎖の生理機能の網羅的解明』を目指して、研究を進めています。

【 当研究室の研究テーマ 】

　生体における糖鎖の役割を明らかにすることを目的として、研究を行っています。ショウジョウバエ個体やES細胞、iPS細胞、癌細胞、癌幹細胞、ヒトモデル細胞、オルガノイドにおいて、様々な遺伝子工学の手法を用いて、糖鎖関連遺伝子の発現を調節して糖鎖機能の解明をしています。また、一部の遺伝子については、ノックアウトマウスを作製し、解析を行っています。

(1) ショウジョウバエを用いた糖鎖関連遺伝子の解析；生物種を越えて保存されている糖鎖の生理機能の解明

　ショウジョウバエは、最も遺伝学の進んでいるモデル実験動物です。「生物種を越えて保存されている糖鎖の生理活性」に焦点を置いて、ショウジョウバエの糖鎖関連遺伝子の変異体やノックダウン体の表現型の解析や生化学的分子生物学的解析から、生物の発生における糖鎖の役割を明らかにしていきます。特に、血液幹細胞の維持と分化に必要な糖転移酵素、神経の軸索形成に必要な糖鎖構造などについて、現在、解析を行なっています。

(2) ヒトや哺乳類の多能性幹細胞(ES細胞、iPS細胞)、オルガノイドにおける糖鎖機能の解明

　(1) で明らかになった糖鎖機能がヒトや他の哺乳動物にも共通するものであるか、胚性幹細胞を中心とした培養細胞で検討していきます。具体的には、ES細胞やiPS細胞を対象に、「糖鎖の幹細胞維持や分化における役割を解明する」することを目的とします。このプロジェクトでは、2008年に『ES細胞の維持に糖鎖（ヘパラン硫酸）が関与する』ことをはじめて明らかにしました。それをさらに押し進め、上述の4つの糖鎖構造がナイーブな多能性状態を維持に必要なことを明らかにしました。現在、それ以外の様々な糖鎖にまで解析の範囲を広げています。胚性幹細胞における糖鎖の機能解析の例は、今なお多いとは言えず、この分野でパイオニアとしての役割を果たしています。

(3) PAPS輸送体ノックアウトマウスの機能解析

　PAPS輸送体は、糖鎖やタンパク質の硫酸化に必須であり、これがないと各々の分子は硫酸化修飾を受けられません。私達は、2003年にこれを初めて単離・同定しました。現在、ノックアウトマウスを作製して解析を行なっています。このマウスが様々な疾病を誘発することを見いだし、それらの発症機構について解析をしているところです。

(4) 未診断疾患に関わっている糖鎖関連遺伝子の機能解析

これまでの解析から、糖鎖が多くの希少な未診断疾患に関わっていると予測されたので、それらの解析も開始しました。疾病との関連が見いたされた変異をもつ糖鎖関連遺伝子の機能の喪失を、モデル生物や幹細胞からの分化系、オルガノイドなどを用いて解析し、病気との関係を明らかにしていきます。

1953 年 東京生まれ

1982 年 東京大学理学系大学院化学科博士課程　修了、理学博士

慶応義塾大学医学部薬化学研究所、

東京慈恵会医科大学第二細菌学教室、

University of North Carolina at Chapel Hill, Department of Biochemistry,

三菱化成生命科学研究所分子生物学研究部細胞生物学研究室を経て、

1991 年 創価大学生命科学研究所細胞生物学部門　講師

1997 年 創価大学生命科学研究所細胞生物学部門　助教授

2001 年 創価大学生命科学研究所細胞生物学部門　教授

2003 年 創価大学工学部生命情報工学科　教授

2003 年 - 現在 創価大学大学院工学研究科生命情報工学専攻　教授

2015 年 - 現在 創価大学理工学部共生創造理工学科　教授

2019年 創価大学 理工学部 糖鎖生命システム融合センター センター長

2020年 - 現在 創価大学大学院理工学研究科生命理学専攻　教授

2021年 - 現在 創価大学 糖鎖生命システム融合研究所　所長

*Corresponding author

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11. Nishihara, S.*: Roles of glycans in development, evolution and stem cells.

Glycoscience: Basic Science to Applications. Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG). Taniguchi, N. (ed.). Springer, Chapter 11, 11-1, 191-193 (2019).

12. Nishihara, S.*: Posttranscriptional regulation of glycan expression by microRNA.

Glycoscience: Basic Science to Applications. Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG). Taniguchi, N. (ed.), Springer, Chapter 11, 11-5, 200-201 (2019).

13. Nishihara, S.*: Influenza drug formulation.

Glycoscience: Basic Science to Applications. Insights from the Japan Consortium for Glycobiology and Glycotechnology (JCGG). Taniguchi, N. (ed.), Springer, Chapter 14, Box 14.1, 232 (2019).

14. 三浦 太一, 西原 祥子*：多能性幹細胞におけるＯ-GlcNAcの機能.

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15. Nishihara, S.*: Glycans in stem cell regulation: from Drosophila tissue stem cells to mammalian pluripotent stem cells.

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18. 西原祥子*, 伊藤和義：幹細胞における糖鎖の働き-ショウジョウバエモデルからES細胞まで -　幹細胞に機能する糖鎖.

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19. Sato, C., Kinoshita, T., Memtily, N., Sato, M., Nishihara, S., Yamazawa, T., Sugimoto, S.: Correlative light-electcron micoscopy in liquids using an inverted SEM.

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糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック　– 創薬・医療から食品開発まで – 、秋吉一成監修、エヌ・ティー・エス、5章1節、226-229 (2015) .

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Glycoscience: Biology and Medicine, edited by Taniguchi N et al., Springer, 2, Part IX, Chapter 107, 891-900 (2015).

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28. Nishihara, S.*: UDP-N-acetylglucosamine/UDP-glucose/GDP-mannose transporter (HFRC1) (SLC35D2).

Handbook of Glycosyltransferases and Related Genes (2nd edition), edited by Taniguchi N., Springer, 3, Section XIV, Chapter 125, 1413-1422 (2014).

29. Nishihara, S.*: CMP-sialic acid transporter (CST)(SLC35A1).

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Stem cells and cancer stem cells, Therapeutic applications in disease and injury, edited by Hayat M. A., Springer, 11, Part 1, Chapter 4, 41-50 (2014).

31. 西原祥子*：多能性幹細胞の未分化性維持と分化にかかわる糖鎖構造と機能メカニズム

実験医学, 31, 574-1582（2013）.

32. Nishihara, S.*: Accelerated neural differentiation of human induced pluripotent stem cells using chlorate treatment.

Stem cells and cancer stem cells, Therapeutic applications in disease and injury edited by Hayat M. A., Springer, 7, Part 4, Chapter 24, 249-257 (2012).

33. Sasaki, N., Nishihara, S.*: Gene silencing in mouse embryonic stem cells.

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第３の生命鎖　糖鎖の謎が今, 解る. 古川鋼一編,  E章,  138-144 (2009).

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41. 神山伸, 西原祥子*：糖ヌクレオチド輸送体・PAPS輸送体による糖鎖合成の制御.

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未来を拓く糖鎖科学, 永井克孝監修, 4章9-1節, 323-325 (2005).

46. 西原祥子*：糖ヌクレオチド輸送体遺伝子の取得と機能解析.

未来を拓く糖鎖科学, 永井克孝監修,３章３節, 191-193 (2005).

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糖鎖科学の新展開, 谷口直之・伊藤幸成編, 12章２節, 318-324 (2005) .

48. 吉田秀樹、西原祥子*：ショウジョウバエ神経発生における糖鎖の役割.

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医学を学ぶための生物学, 谷口直之・米田悦啓編, ６章E節, 444-451 (2004) .

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