「糖鎖」の新たな可能性を探る研究の最前線！

伺った研究室には「幹細胞と分化の絵図」等が何枚も貼られていて、ES細胞が全ての細胞に分化していく様子などが一目瞭然でした。人間社会は揺れ動くが「自然の『真実』はひとつです」「データの前と『真実』の前では学生も教授も差別がなく、それに挑戦する醍醐味は最高です」と自然科学の学問の魅力を語ってくださいました。小学生のころから研究者を志していたという西原教授の話は、ミクロの世界から人間や自然への壮大なマクロの世界にまで及びました。

7月末に本学で開催されたオープンキャンパスで、理工学部のパネル展示を拝見し、学生の皆さんの研究成果と熱意が伝わってきました。

　学科展示コーナーには「DNAの分子模型展示、A・B・Z型」や「iPS細胞から神経と心筋細胞への分化研究」のパネルなどを学科の先生方の研究室が展示しました。各研究室がどんな研究をしているかがひと目で分かっていただけたと思います。
　私達の研究室は、会場では、顕微鏡を使って生きたショウジョウバエやマウスの組織を来観者に覗いてもらいました。学生が高校生向けにいろいろ考えてやってくれたものです。模造紙に書かれた説明は、卒業研究に来たばかりの４年生の学生が書いているので、あまり専門的にならずに分かりやすい説明だったと思います。

西原教授は現在、個体発生や免疫、感染、疾病などの様々な生物現象に関わる「糖鎖」の役割を明らかにすることを目的として研究を行っていますね。

　「糖鎖」とは、DNA/RNAやタンパク質などと同様に生物が生きていくうえで欠かせない物質で「第三番目の生命の鎖」とされています。グルコース（ブドウ糖）などに代表される様々な単糖が、様々な組み合わせで、細胞の表面にあるタンパク質や脂質に鎖状に連なったものです。細胞と細胞が互いに作用する時に「細胞の顔」として働いています。このような糖鎖は、ヒトの生命活動にとって重要な役割を果たしていて、私たちの生活や健康と深く関わっています。
　また、インフルエンザウイルスなどの病原体は、細胞表面のある種の糖鎖を認識して感染します。細胞が分化、あるいはがん化すると細胞表面の糖鎖が変化します。

そのような糖鎖機能は、ヒトと他の哺乳動物とで共通するものでしょうか？

　私達は、それをES細胞（胚性幹細胞）を中心とした培養細胞で検討していこうとしています。具体的には、ES細胞やiPS細胞を対象に、糖鎖の幹細胞維持や分化における役割を解明しています。これまでに行ったマウスES細胞を用いた網羅的機能検索の情報を基に、現在、ヘパラン硫酸などの硫酸化糖鎖からラックダイナックなど、様々な糖鎖に解析の範囲を広げています。
　ES細胞は全ての細胞の一番基になるもので、全ての細胞に分化できる多能性を持っています。例えば、手の甲の細胞を採ってきて増やそうと思っても、ある程度増えたら死んでしまいます。しかし、ES細胞はずっと増え続けます。自己再生するのです。

　その他、神経幹細胞という言葉を聞いたことがありますか？これは、神経の基になる細胞です。また、血液の基になる造血幹細胞は骨髄にあります。白血病になった人に骨髄移植をすることがあります。骨髄に造血幹細胞があるので、白血球や赤血球などの血液を構成する細胞の基になる造血幹細胞を移植することと同じことになります。
　この様に、一番大本の幹細胞がES細胞です。それを分化させてそれぞれの組織の細胞を作ることができるのですが、それぞれの組織の基になる細胞が、組織幹細胞です。

糖鎖の機能について、詳しく教えてください。

　幹細胞は様々な細胞に分化できるという性質を持っています。細胞の表面には細胞膜という脂質の膜（脂質二重層）があって、そこに外からの刺激を受けるためのタンパク質がいます。これらのタンパク質は、多様な糖鎖修飾を受けていて、外からの刺激の伝わり方を調節しています。
　ES細胞が実際に分化しないで未分化のままずっと増え続けられるためには、外からの様々な刺激、つまりシグナルが必要です。シグナルにより自己複製能と多分化能が維持されているわけです。
　外からのシグナルを受けるためには、それを調節するある種の糖鎖が必要になります。これがなくなるとシグナルを受け取れなくなるため、未分化を保てず、分化してしまいます。この様に、糖鎖は分化にも、未分化性維持にも働き、様々な機能を持ちます。

　更に、糖鎖は細胞によっても違っています。細胞の様子が変われば糖鎖の様子も変わります。例えば、がんになると糖鎖構造が変化します。このため、糖鎖は、がんになっているかどうかを判断する腫瘍マーカーとしても使われています。がんに伴って出現する異常な糖鎖を認識する抗体を使って、検出します。また、ES細胞やiPS細胞が良い状態かどうかを判断するためにも実際に使われています。しかし、これらは、使い方の一つであって「どうしてか」ということが分っていません。
　私たちの興味は、「どうしてそうなるのか」にあります。研究では、「どうしてそうなるのか」ということがとても重要です。細胞の表面にこの様な糖鎖が現れるのはどうしてか、実際どんな役割をしているのかを今後も追究していきたいと思っています。

細胞という「ミクロの世界」に、壮大な「マクロの世界」が広がっているのですね。

　受精卵は、初め、1個の細胞です。受精卵が2個になって４個になって８個になって、その後、元々は何にでもなれる細胞が内胚葉、中胚葉、外胚葉と分かれていきます。外胚葉からは神経と表皮が生まれ、中胚葉から筋肉や血液ができ、内胚葉からは消化管ができていきます。この様に、どんどん分化していき、細胞の運命が順番に決定されていきます。初めはどの１個を取っても皆同じ細胞だったのに、成長した時は、細胞は全部違っています。「いつどこで細胞の運命が変わるのか」という話になるわけです。
　こうした細胞運命を操って重要な役割を果たしているものの一つに糖鎖があります。これが重要なポイントになります。ある細胞表面の糖鎖が、他の細胞の表面にある「糖鎖に結合する分子」に結合して、細胞同士の情報のやり取りを行うからです。この様な糖鎖の働きを遺伝学で良く用いられるショウジョウバエを使って明らかにすることができます。

ショウジョウバエを使った実験で、どんなことが分かるのですか？

　例えば、ある糖鎖が発現しないと、神経予定域の全ての細胞が神経になって神経が多くなり、やがて死んでしまいます。こうしたことはショウジョウバエを使うとよく分かります。ショウジョウバエの毛は感覚毛です。あの毛は神経につながっています。ですから、神経の決定がうまくいかないショウジョウバエは毛が多く生えてしまいます。こうした実験で「何がおかしいか」ということが分かってくるわけです。

つまり、ヒトの細胞と細胞も相互作用して、お互いの細胞の運命を決めているというわけですね？

　その通りです。私たちが今一番力を入れて研究しているのは以下の２点です。
　①未分化なヒトをはじめとする哺乳類の細胞をいかに未分化に保てるか、未分化から分化に変わる際に何が働くのかを、ES細胞やiPS細胞を使って研究しています。
　②ショウジョウバエのモデル、マウスのモデルなど、実際の動物のモデルを用いて、発生のどこでどの糖鎖がどう働くかについても、研究をしています。
　繰り返しになりますが、糖鎖は細胞の表面にあるタンパク質に結合していて、細胞の外からの様々な信号を中に入れるのを調節しています。私達は、その中でも「細胞を未分化に保ちなさい」などというシグナルを調節していることについて調べています。話は少し変わりますが、実は、ヒトの血液型も糖鎖のわずかな構造の差によって決まっています。

ところで、糖鎖研究の道に入った経緯はなんでしょうか？

　私は子どものころから研究者になりたいと思っていました。小学校高学年くらいからですが、初めは物理や化学を対象に考えていたので、大学は化学科に進学し、博士課程までいきました。博士課程の研究では、生物材料の分析、タンパク質の立体構造の解析をやっていました。博士号は、タンパク質の構造解析でとりました。これも面白いのですが、もっと生物学の本質的なことをやりたいと思い、大学院を終了した後に「生物」「生化学」の方に入っていきました。
　留学した時に、もっと「発生」に近いことをやりたいと思って、無謀にも、いきなりショウジョウバエの研究室にいきました。その後、ショウジョウバエの研究を少しやった後、本学に来て所属した研究室のテーマが「糖鎖」だったので、それからずっと糖鎖を研究しています。

　ショウジョウバエの遺伝学は長い歴史を持ち、全遺伝子をカバーする変異体や全ゲノム遺伝子の情報など、ショウジョウバエを用いて糖鎖機能を研究していく上で便利な道具がそろっています。ヒトや哺乳類と保存されている遺伝子もかなりあり、非常に便利なモデル生物です。体節形成に必要な遺伝子などもはじめにショウジョウバエで見つかって、それがヒトにまで応用されています。

ショウジョウバエの貢献度は大なのですね。

　これまで、糖鎖の機能は、血液型の例一つとっても、糖鎖が何をしているのか、分からない点が多くありました。当時、糖鎖の領域では、糖鎖の機能というのは非常にファジーで、種によって役割が違い、微妙なことを決めていると思われていました。
　しかし、私はショウジョウバエを研究していたので、「多分、糖鎖を作る酵素が似ているだろう」と考えて、ショウジョウバエのゲノムプロジェクトが終わったところで調べてみると、ヒトの糖鎖を作る酵素の半分ぐらいがショウジョウバエとそっくりなことが分りました。
　この研究は、ショウジョウバエの専門の研究室の方と組んで行いました。糖鎖を合成する酵素がヒトで200種ぐらいあるのですが、対応するショウジョウバエの酵素を全部ピックアップして、一個ずつつぶしていって機能をみていきました。現在でも、血液型の機能は分っていません。しかし、私の糖鎖研究は、「糖鎖には、ショウジョウバエとヒトとで保存されている本質的な機能があるのではないか」ということから始まっています。一方、ヒトをはじめとする哺乳類の個体発生の初期段階からを、ES細胞とその分化系を使ってシャーレの中で研究することができます。そこで、ショウジョウバエで得た知識をES細胞とその分化系に応用していったわけです。
　予想したように、細胞表面に存在するヘパラン硫酸などの糖鎖が、ショウジョウバエと同様に、細胞外からのシグナルを伝えていることが分りました。ES細胞でも、同様なシグナルを伝えていて、このシグナルがES細胞の維持に重要だと分かりました。

基礎研究の魅力は何でしょう？

　基礎研究の魅力は「全てに通じる」ということです。ある意味、自然の「真実」を見つけてくる楽しさみたいなものでしょうか。人によって考え方が違うのですが、研究者からすると人間も自然の一部です。本来、人間はどういうものかという真実を謙虚に見つけさせていただく。つぎに、できたら、それを制御すると少しは世の中に役に立つかもしれない、どちらかというとそういう感じです。
　しかし、一番のおもしろさは、思いもかけないようなことがそこに待っていることです。例えば、ショウジョウバエの変異体を使った検索などを行うと、思いもかけないものが関わっていることが発見できます。
　また、基礎研究の魅力は、偉大な「自然」に挑戦する醍醐味です。それは、時には想像を超えていることもありますし、時には想像の範囲内のこともあります。学生さんも、いろいろなことを理解できる様になってくると、あれもやろう、これもやろうと、様々なことが考えられるようになるので、とても楽しそうに実験に取り組んでいます。
　人の社会にも「真実」というものがあるのかもしれませんが、状況によって、時には揺れ動きます。その点、自然の「真実」というのは一つですから、揺らきません。本当に面白いですよ、研究をしていると。特に生物学は、まだ本質的に分からないことがたくさんあります。新しいことが分かって新しい手段や手法ができると、また新しい世界が広がっていきます。サイエンスはそういう感じで際限なく広がっていく、本当にすばらしいなと思います。

「偉大な自然」に挑戦する学生について、日ごろ、感じていることは？

　学生さんを見ていていつも思うのですが、研究にも個性が表れます。論文一つにしても、その人となりが現れます。人によって全然違います。詳しく説明しすぎるくらいに細かいことをきっちり書く人と、要点を大まかに記述する人など、私が直そうと思っても直しきれないくらい個性が表れています。一つのオリジナリティの現れと言ってもよく、人間を観察している人が、人間が面白いと言うのがわかる気がします。
　単に人間が面白いと言うのと少し違うのは、サイエンスには、やはり絶対的なものに挑戦する面白さが含まれている点です。挑戦の仕方は、オリジナルなものです。それぞれの個性に裏付けられたオリジナリティがないとできない部分というものがあります。ですから、ぜひ学生さんも、興味ある方は、こういう世界に飛び込んでいただくと、思わぬ世界が、非常に広い世界が開けていることに気付くと思います。
　もう一点強調したいのは、データの前と「真実」の前では、学生も教授も差別がないことです。そこがサイエンスの圧倒的に良いところです。

9月はがん征圧月間です。ゲノム利用した医療でがんの封じ込めは可能でしょうか？

　がんの基になる幹細胞があるのではないかと言われていますが、これは、がんを開始させる細胞です。それが、ES細胞で発現しているような遺伝子を発現しているので、「がん幹細胞」と呼ばれています。例えば、がんを治療します。放射線治療で治りました、しかしまたがんが出てきました、という話がいくつもあります。
　がんがまた出てくるというのは、放射線治療や制がん剤で治療しても耐性のものが残る場合があるためです。それらが、がん幹細胞らしいということです。がん細胞をがん幹細胞とそうでない細胞とに分けると、そうでない細胞をマウスに植えてもがんになりませんが、がん幹細胞をマウスに植えるとがんになります。しかも放射線にも制がん剤にも耐性がある、ということが分かってきました。
　がん幹細胞の幹細胞性を無くすことによって、つまり、分化させるとがんの治療効率が上がるのではないかとかということも言われています。がん幹細胞では、ES細胞などで働いているシグナルが働いている可能性があります。それを人為的に操作してやると治療につながるかもしれないと考えられます。

難病の筋ジストロフィーに対する遺伝子治療の現状は？

　治療への様々な試みは始まっていますが、実際の治療は未だの様です。筋肉の細胞は多核の細胞で、筋芽細胞が細胞融合して成熟したものです。筋細胞の膜にあるジストロフィン・糖蛋白質複合体が細胞外マトリックスと細胞内の細胞骨格をしっかり連結して、筋細胞の強さを保っています。この複合体の構成成分が１つでも異常になると、筋肉の強さが保てなくなり、筋ジストロフィーになります。ある種の筋ジストロフィーでは構成成分のジストログリカン上の糖鎖が異常であり、これを合成する糖転移酵素が、その筋ジストロフィーの患者では変異により不活性化していることが分かってきました。
　私たちは、対応するショウジョウバエの酵素の研究をしました。筋肉の内側と外側をしっかり結びつけるためにこの糖鎖が必要です。糖鎖がきちんと合成できないと、内側と外側がしっかり結びつかないので筋肉が弱くなり、動くと筋肉が切れて再生が追いつかないため、筋ジストロフィーを患うことになります。
　どの遺伝子が変異し、その遺伝子が変異すると糖鎖ができないことが分かってきていますので、それを何とか治そうとする試みが始まっています。日本人に多い福山型筋ジストロフィーの原因であるフクチンやフクチン関連タンパク質の詳しい機能も最近分かってきました。

遺伝子の修復、ゲノム編集と倫理的課題についての所感をお聞かせください。

　最近、ゲノム編集の技術を用いると簡単に遺伝子の修復ができることが分かってきています。修復したい部分の遺伝子に対応するガイドRNAと正しい配列を作っておいて、その技術を用いると、組み代えを起こすことができ、実際に修復したい部分を正しいものに入れ替えることができます。
　遺伝子治療では、その人の細胞を取ってきて、正しい遺伝子を導入した後にまた戻してやることが可能です。そういう時代が来ています。それをどこまでやるかが問題で、その人の世代が終わるところで止めるのか、次世代まで行くのかが一番の問題です。現在の遺伝子治療は、本人のみに限られたその代に限った治療です。一方、植物で遺伝子操作を行った植物を私たちは食べています。

　現在、こうした操作が比較的簡単にできます。細胞の遺伝子を操作した時に、他の部分、つまり染色体の他の部分に、たまたま影響が起こるという可能性もゼロではありません。ある程度の危険率はもちろんあります。しかし、100％危険率がなかったとしても、やはり一番問題になっている点は、遺伝子治療をその人の世代で終わらせるか、次世代に継ぐかということです。
　次世代に継ぐということは、生殖細胞に遺伝子操作を行うということです。生殖細胞に遺伝子操作を行うと、次の世代に引き継がれます。それを許すかどうかは、非常に倫理的な問題です。その人の子どもに及ぶところまで遺伝子治療をやること、次世代まで引き継がれる遺伝子治療は、現在、行われていません。

教育の現場では理系離れ、理科ぎらいが課題になっています。

　理科はすごくシンプルで分かりやすいので、ぜひ理系のものの考え方を学んでほしいと思っています。
　論理的なものの考え方は、とても大切です。AだからB、BだからC、CとDがあるからEというふうに、論理をどうやって追っていくかということは、物事を道筋をたてて考える重要なトレーニングになります。
　理系の教育を受ける、学ぶ意味は、必ずしも理科の理解を深めるという意味だけではありません。筋道立った論理的な思考形態を身に付けるということに、とても役立ちます。将来、研究者にならなくても、会社に勤めても、何処においても、新しいことをやっていくためには、論理的な思考を積み重ねて、次を予想しながらやっていくことが重要になります。
　そういう意味では、それをよりシンプルにやる経験を積めるという意味では、理系は非常によいのではないかと思います。理系を強くお勧めします！

受験生の皆さんに、ひとことメッセージをお願いします。

　文系には「情緒」と「和」というものがあります。理系には筋立てが、「論理展開と論理の詰め方」が大事なこととなります。実験をやると、論理的に考えないと駄目だというのを体で学ぶことができます。頭や口で言っていただけでは分かりません。正しい答えを得るためには、手順を踏んで、「どうしてそうなるかを考え」、それから予測して次の手順を踏まないといけない、ということを体験として刷り込まれます。
　これは非常に重要で、そういうやり方を刷り込まれると普通の現象も全てそうしたやり方で処理できるようになります。その結果、物事というのは、割とシンプルに処理できることが分かってきます。もちろん、それだけでは処理できない領域もあると思いますが。
　受験生の皆さんも、ぜひ理系に進んでいただいて、新たなものの考え方、「論理性」を身に付けていただきたいと思います。論理の向こうには予測が生まれ、新たなものを創造する力が生まれるので、ぜひ「新たなものを創造する力」を身に付けてください。